Амиотрофия Кугельберга-Веландера

Амиотрофия Кугельберга-Веландера (АКВ), также известная как спинальная мышечная атрофия III типа, – это редкое генетическое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, преимущественно в проксимальных мышцах конечностей (ближе к туловищу). Это заболевание является более мягкой формой спинальной мышечной атрофии (СМА) по сравнению с типами I и II. Начало заболевания обычно приходится на возраст после младенчества, часто в детском или подростковом возрасте, но может проявиться и позже, во взрослом периоде. Тяжесть симптомов и скорость прогрессирования болезни сильно варьируются, даже среди членов одной семьи. Понимание причин, симптомов и доступных методов лечения амиотрофии Кугельберга-Веландера имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациентов и их семей.

Причины

Амиотрофия Кугельберга-Веландера вызывается мутациями в гене SMN1 (survival motor neuron 1), расположенном на 5-й хромосоме (5q13). Этот ген отвечает за выработку белка SMN, необходимого для выживания и нормального функционирования двигательных нейронов – нервных клеток, контролирующих движение мышц.

Генетический механизм

В большинстве случаев АКВ возникает из-за делеции (потери) или мутации гена SMN1 на обеих копиях 5-й хромосомы. У здоровых людей есть две функциональные копии гена SMN1, обеспечивающие достаточное количество белка SMN. У пациентов с АКВ обе копии гена SMN1 либо отсутствуют, либо дефектны, что приводит к дефициту белка SMN.

Роль гена SMN2

У людей также есть ген SMN2, который структурно похож на SMN1. Однако SMN2 производит лишь небольшое количество функционального белка SMN (около 10%), так как большая часть транскриптов SMN2 подвергается альтернативному сплайсингу, приводящему к образованию нестабильного и нефункционального белка. Количество копий гена SMN2 варьируется у разных людей. Более высокое количество копий SMN2 обычно ассоциируется с более легким течением СМА, включая АКВ, поскольку большее количество белка SMN может компенсировать дефицит, вызванный мутациями в SMN1.

Наследование

Амиотрофия Кугельберга-Веландера наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания необходимо, чтобы человек унаследовал мутировавший ген SMN1 от обоих родителей. Если человек унаследовал только одну копию мутировавшего гена, он является носителем и обычно не проявляет симптомов заболевания. Однако, если оба родителя являются носителями, риск рождения ребенка с АКВ составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя составляет 50%, а риск рождения здорового ребенка (без мутации) – 25%.

Симптомы

Симптомы амиотрофии Кугельберга-Веландера варьируются по степени тяжести и возрасту начала. В целом, заболевание характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, преимущественно в проксимальных мышцах конечностей. Это означает, что мышцы, расположенные ближе к туловищу (например, мышцы бедер и плеч), поражаются в большей степени, чем мышцы кистей и стоп.

• Мышечная слабость: Первым признаком часто является мышечная слабость, которая обычно начинается в ногах и постепенно распространяется на руки. Пациенты могут испытывать трудности при подъеме по лестнице, беге, прыжках или вставании со стула. Слабость может быть более выраженной после физической нагрузки или периодов бездействия.
• Мышечная атрофия: По мере прогрессирования заболевания происходит атрофия (уменьшение размера) мышц. Это особенно заметно в проксимальных мышцах бедер, плеч и спины.
• Тремор: У некоторых пациентов наблюдается тремор пальцев рук или других частей тела. Тремор обычно мелкий и быстрый.
• Фаcцикуляции: Фаcцикуляции – это непроизвольные подергивания мышц, которые можно увидеть под кожей. Они возникают из-за спонтанной активности двигательных нейронов.
• Судороги в мышцах: У некоторых пациентов возникают болезненные судороги в мышцах, особенно после физической активности.
• Деформации скелета: В некоторых случаях, особенно при более раннем начале заболевания, могут развиваться деформации скелета, такие как сколиоз (искривление позвоночника) или контрактуры суставов (ограничение подвижности суставов).
• Задержка моторного развития: У детей с АКВ может наблюдаться задержка в развитии моторных навыков, таких как ползание, сидение или ходьба.
• Утомляемость: Пациенты с АКВ часто испытывают повышенную утомляемость, даже после небольших физических нагрузок.
• Трудности с дыханием и глотанием: В более тяжелых случаях, особенно при прогрессировании заболевания, может возникать слабость дыхательных мышц, что приводит к затруднению дыхания и повышенному риску респираторных инфекций. Слабость мышц глотки может вызывать трудности с глотанием (дисфагию).

Вариабельность симптомов

Важно отметить, что тяжесть и прогрессирование симптомов АКВ сильно варьируются. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует медленно и они сохраняют способность ходить в течение многих лет, в то время как у других прогрессирование быстрее и может потребоваться использование инвалидной коляски. Факторы, влияющие на тяжесть заболевания, включают количество копий гена SMN2, возраст начала заболевания и генетический фон.

Осложнения

Амиотрофия Кугельберга-Веландера, как и другие формы спинальной мышечной атрофии, может приводить к различным осложнениям, связанным с прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией. Своевременное выявление и лечение этих осложнений может значительно улучшить качество жизни пациентов.

• Респираторные осложнения: Слабость дыхательных мышц может приводить к снижению объема легких и неэффективному кашлю. Это увеличивает риск развития респираторных инфекций, таких как пневмония и бронхит. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких (ИВЛ).
• Скелетные деформации: Мышечная слабость может приводить к деформациям позвоночника, таким как сколиоз и кифоз. Эти деформации могут вызывать боль, ограничивать подвижность и ухудшать функцию легких.
• Контрактуры суставов: Ограничение подвижности из-за мышечной слабости может приводить к развитию контрактур суставов, особенно в коленях, бедрах и локтях. Контрактуры могут вызывать боль и затруднять выполнение повседневных действий.
• Трудности с питанием: Слабость мышц глотки может вызывать трудности с глотанием (дисфагию), что приводит к недостаточному питанию и риску аспирации (попадания пищи в дыхательные пути).
• Остеопороз: Снижение физической активности и мышечной массы может приводить к снижению плотности костной ткани и повышенному риску переломов (остеопорозу).
• Сердечно-сосудистые осложнения: Хроническая гипоксия (недостаток кислорода) из-за респираторных проблем может приводить к развитию легочной гипертензии (повышенному давлению в легочных артериях) и другим сердечно-сосудистым осложнениям.
• Психологические проблемы: Хроническое заболевание, такое как АКВ, может оказывать значительное влияние на психическое здоровье пациентов и их семей. Могут возникать депрессия, тревога, чувство изоляции и снижение самооценки.

Диагностика

Диагностика амиотрофии Кугельберга-Веландера включает в себя несколько этапов, начиная с оценки клинических симптомов и заканчивая генетическим тестированием. Ранняя и точная диагностика имеет решающее значение для своевременного начала лечения и улучшения прогноза.

Клиническое обследование

Первым шагом в диагностике является тщательное клиническое обследование, которое включает в себя оценку истории болезни пациента, неврологический осмотр и оценку мышечной силы и рефлексов. Врач будет искать признаки мышечной слабости, атрофии, фасцикуляций и тремора. Также будет проведена оценка моторного развития у детей.

Электромиография (ЭМГ)

Электромиография (ЭМГ) – это диагностическая процедура, которая измеряет электрическую активность мышц. Во время ЭМГ в мышцу вводится тонкая игла-электрод, которая регистрирует электрические сигналы, возникающие при сокращении мышцы. У пациентов с АКВ ЭМГ может выявить признаки денервации (повреждения нервов) и реиннервации (восстановления нервов), что указывает на поражение двигательных нейронов.

Исследование нервной проводимости

Исследование нервной проводимости – это еще одна диагностическая процедура, которая измеряет скорость и силу электрических сигналов, передаваемых по нервам. Во время исследования нервной проводимости на кожу накладываются электроды, которые стимулируют нервы электрическими импульсами. У пациентов с АКВ исследование нервной проводимости обычно показывает нормальные результаты, что помогает исключить другие нервно-мышечные заболевания, такие как полинейропатии.

Анализ крови на креатинкиназу (КФК)

Креатинкиназа (КФК) – это фермент, который содержится в мышцах. При повреждении мышц КФК высвобождается в кровь, что приводит к повышению уровня КФК в крови. У пациентов с АКВ уровень КФК в крови может быть слегка повышенным или нормальным.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование является наиболее точным методом диагностики АКВ. Генетическое тестирование включает в себя анализ ДНК пациента для выявления мутаций в гене SMN1. В большинстве случаев АКВ вызывается делецией (потерей) гена SMN1. Генетическое тестирование также может определить количество копий гена SMN2, что может помочь предсказать тяжесть заболевания.

Биопсия мышц

В редких случаях, когда диагноз остается неясным после проведения других диагностических процедур, может быть выполнена биопсия мышц. Биопсия мышц включает в себя взятие небольшого образца мышечной ткани для микроскопического исследования. У пациентов с АКВ биопсия мышц может выявить признаки атрофии мышечных волокон и других изменений, характерных для спинальной мышечной атрофии.

Лечение

Лечение амиотрофии Кугельберга-Веландера направлено на облегчение симптомов, замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни пациентов. В настоящее время существует несколько методов лечения, включая лекарственную терапию, физическую терапию, трудотерапию и респираторную поддержку.

Медикаментозная терапия

В последние годы были разработаны новые лекарственные препараты для лечения спинальной мышечной атрофии, включая АКВ. Эти препараты направлены на увеличение количества функционального белка SMN в организме.

• Нусинерсен (Spinraza): Нусинерсен – это антисмысловой олигонуклеотид, который вводится интратекально (в спинномозговую жидкость). Он связывается с пре-мРНК гена SMN2 и изменяет сплайсинг, что приводит к увеличению производства функционального белка SMN. Клинические испытания показали, что нусинерсен может улучшить моторную функцию и выживаемость у пациентов с СМА, включая АКВ.
• Рисдиплам (Evrysdi): Рисдиплам – это пероральный препарат, который также изменяет сплайсинг гена SMN2, увеличивая производство функционального белка SMN. Рисдиплам является более удобным в применении, чем нусинерсен, так как его можно принимать дома. Клинические испытания показали, что рисдиплам эффективен у пациентов с СМА разных возрастов и типов.
• Онасемноген абепарвовек (Zolgensma): Онасемноген абепарвовек – это генная терапия, которая вводится внутривенно. Он доставляет функциональную копию гена SMN1 в клетки организма, что позволяет им производить достаточное количество белка SMN. Онасемноген абепарвовек является однократной инфузией и может быть особенно эффективен у детей с СМА, которые еще не имеют значительного повреждения двигательных нейронов.

Физическая терапия

Физическая терапия играет важную роль в лечении АКВ. Физиотерапевт может разработать индивидуальную программу упражнений, направленную на укрепление мышц, улучшение подвижности суставов и поддержание функциональной активности. Упражнения могут включать в себя растяжку, упражнения на силу, упражнения на равновесие и координацию. Физиотерапевт также может научить пациентов и их семьи правильным методам перемещения и использования вспомогательных устройств, таких как ортезы и ходунки.

Трудотерапия

Трудотерапия направлена на улучшение способности пациентов выполнять повседневные действия, такие как одевание, купание, приготовление пищи и письмо. Трудотерапевт может оценить потребности пациента и разработать индивидуальный план лечения, который может включать в себя использование адаптивного оборудования, изменение окружающей среды и обучение новым навыкам.

Респираторная поддержка

У пациентов с АКВ, у которых развивается слабость дыхательных мышц, может потребоваться респираторная поддержка. Респираторная поддержка может включать в себя использование неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) ночью или во время сна, чтобы улучшить вентиляцию легких и снизить риск респираторных инфекций. В тяжелых случаях может потребоваться трахеостомия и искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

Питание

Пациентам с АКВ важно получать достаточное количество калорий и питательных веществ для поддержания здоровья и предотвращения потери мышечной массы. В некоторых случаях может потребоваться консультация диетолога, чтобы разработать индивидуальный план питания. Если у пациента возникают трудности с глотанием, может потребоваться использование гастростомической трубки (ГТ) для обеспечения питания непосредственно в желудок.

Хирургическое лечение

В некоторых случаях может потребоваться хирургическое лечение для коррекции скелетных деформаций, таких как сколиоз. Хирургическое лечение может помочь улучшить осанку, уменьшить боль и улучшить функцию легких.

Психологическая поддержка

Пациентам с АКВ и их семьям может быть полезна психологическая поддержка. Психолог или психотерапевт может помочь пациентам справиться с эмоциональными проблемами, такими как депрессия, тревога и чувство изоляции. Группы поддержки могут предоставить пациентам и их семьям возможность общаться с другими людьми, которые сталкиваются с аналогичными проблемами.

Прогноз

Прогноз амиотрофии Кугельберга-Веландера варьируется в зависимости от тяжести заболевания и возраста начала. В целом, пациенты с АКВ имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с более тяжелыми формами спинальной мышечной атрофии (СМА) I и II типов. Однако, важно понимать, что АКВ является прогрессирующим заболеванием, и мышечная слабость со временем может ухудшаться.

Факторы, влияющие на прогноз

• Возраст начала заболевания: Пациенты, у которых заболевание начинается в более позднем возрасте, обычно имеют более медленное прогрессирование и более благоприятный прогноз.
• Количество копий гена SMN2: Большее количество копий гена SMN2 обычно связано с более легким течением заболевания и лучшим прогнозом.
• Доступность лечения: Раннее начало лечения препаратами, увеличивающими количество белка SMN (например, нусинерсен, рисдиплам или онасемноген абепарвовек), может значительно улучшить прогноз и замедлить прогрессирование заболевания.
• Качество медицинской помощи: Комплексный подход к лечению, включающий физическую терапию, трудотерапию, респираторную поддержку и психологическую помощь, может значительно улучшить качество жизни и продлить ее продолжительность.

Продолжительность жизни

Благодаря достижениям в области лечения и ухода за пациентами с СМА, продолжительность жизни пациентов с АКВ значительно увеличилась. Многие пациенты с АКВ могут дожить до взрослого возраста и вести относительно активную жизнь. Однако, важно регулярно наблюдаться у врача и получать необходимую медицинскую помощь для предотвращения осложнений и поддержания здоровья.

Качество жизни

Несмотря на то, что АКВ является прогрессирующим заболеванием, многие пациенты могут поддерживать хорошее качество жизни. Физическая терапия, трудотерапия и использование вспомогательных устройств могут помочь пациентам оставаться активными и независимыми. Психологическая поддержка может помочь пациентам справиться с эмоциональными проблемами и улучшить их психическое здоровье. Важно помнить, что каждый пациент уникален, и прогноз и качество жизни могут варьироваться.

Профилактика

Поскольку амиотрофия Кугельберга-Веландера является генетическим заболеванием, первичной профилактики в виде предотвращения возникновения мутации не существует. Однако, существует возможность профилактики рождения ребенка с АКВ в семьях с высоким риском.

Генетическое консультирование и тестирование

Для пар, планирующих беременность, у которых есть семейная история спинальной мышечной атрофии (СМА) или которые принадлежат к этническим группам с повышенным риском носительства гена СМА, рекомендуется генетическое консультирование и тестирование. Генетическое тестирование позволяет определить, являются ли родители носителями мутации в гене SMN1. Если оба родителя являются носителями, риск рождения ребенка с АКВ составляет 25% при каждой беременности.

Пренатальная диагностика

Если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1, существует возможность проведения пренатальной диагностики во время беременности. Пренатальная диагностика может быть выполнена с помощью амниоцентеза (забор околоплодных вод) или биопсии хориона (забор образца ткани плаценты). Эти процедуры позволяют определить, унаследовал ли плод мутацию в гене SMN1. Если у плода обнаружена мутация, родители могут принять решение о прерывании беременности.

Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД)

Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) – это метод, который используется в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). ПГД включает в себя генетическое тестирование эмбрионов до их имплантации в матку. Это позволяет выбрать для имплантации только те эмбрионы, которые не унаследовали мутацию в гене SMN1. ПГД является эффективным способом предотвращения рождения ребенка с АКВ, если оба родителя являются носителями мутации.

Важность информированности

Информированность о спинальной мышечной атрофии и доступности генетического тестирования является важным фактором в профилактике АКВ. Распространение информации о СМА среди населения и медицинских работников может способствовать более ранней диагностике и своевременному началу лечения.

Необходимые обследования

Для диагностики и мониторинга амиотрофии Кугельберга-Веландера (АКВ) требуется проведение ряда обследований. Ниже представлена таблица с основными обследованиями и их целями: